İnsanların yaşadığı en temel şeylerden biri de fizikî acı hissi. Ancak bu hissin gün içerisinde niye dalgalandığı uzun müddettir gizemini korumuştu. Tıp biliminin birinci vakitlerinden beri tabipler ve hastalar, pek çok ağrı tipinin geceleri kötüleşme eğiliminde olduğunu fark etmişlerdi. Şimdiye kadar yürütülen birden fazla araştırmada, geceleyin hissedilen ağrılar uykusuzluğa yahut uykunun kaçmasına bağlanmaya çalışılmış lakin sonlu muvaffakiyet elde edilmişti.
Şimdiyse Fransa’daki Lyon Sinirbilim Araştırmaları Merkezinde çalışan Claude Gronfier’in öncülük ettiği yeni bir çalışmada, nihayet bu değişen ağrı hassasiyetine ışık tutuluyor ve sirkadiyen saatimizin, günün farklı vakitlerinde kendine mahsus iniş çıkışlarla bir arada bu değişimlerde güçlü bir tesir meydana getirdiği gösteriliyor.
Fizyoloji davranışlarımızın neredeyse tüm istikametlerini denetim ediyor
Populer Science Türkiye’nin içeriğindeki ayrıntılara göre dans edemeyen insanların bile bedenlerindeki her sistemde tıngırdayan dahili ritimler bulunuyor. Sirkadiyen ritimleri halinde bilinen ve bedenin dahili saatiyle çalışan bu biyolojik süreçler, faaliyetleri günün aşikâr vakitlerinde artırıp azaltmak üzere ayarlıyor. Berkeley – California Üniversitesinde çalışan sirkadiyen biyoloğu Lance Kriegsfeld, bu ritimlerin bedendeki neredeyse bütün sistemleri etkilediğini ve “fizyoloji ile davranışlarımızın neredeyse tüm yönlerini” denetim ettiğini söylüyor.
Gronfier ve araştırma kadrosunun yürüttüğü yeni çalışmada ise bu ritimlerin ağrı üzerindeki tesiri ortaya çıkarılmış. Araştırmacıların deneklere kısa müddetliğine uyguladığı ağrı veren bir ısı uyaranının, öğlenden evvel saat 3 sıralarında en ağrılı biçimde hissedildiği ve öğlenden sonra saat 3 sıralarında ise en düşük ağrıyla hissedildiği gösterilmiş. Çalışmada yer almayan ve Kingston – Queens Üniversitesinde ağrı bilimci olarak çalışan Nader Ghasemlou, “Çok heyecan verici bir gelişme” diyor. “Uzun müddettir aklımızda olan sorulara karşılık veren araştırmalardan biri.”
Tam kanıtlanamayan şeyler var
Konuyla ilgili belirsizliklerin bu kadar uzun vakittir devam etmesinin sebebi de, bir şeyin bedenin dahili saatiyle işlediğini kanıtlamanın sıkıntı olması ve meşakkatli bir çalışma tasarımı gerektirmesi. Araştırmacıların bunun için iştirakçileri ritmik bir dalgalanmaya sebep olabilecek tüm çevresel yahut davranışsal etmenleri ortadan kaldırabilecekleri denetimli bir laboratuvar ortamına yerleştirmesi gerekiyor. Bu yaklaşım, her şeyin (ışıklandırma, sıcaklık, besine erişim) sabit tutulduğu ve saatin kaçı gösterdiğini bilmenin imkansız olduğu “sabit rutin protokolü” biçiminde isimlendiriliyor.
Katılımcıların, loş halde aydınlatılan bir odada en az 24 saat boyunca yarı yatar formda uzanması gerekiyor. Uyumalarına, ayrılmalarına yahut lavaboyu kullanmak için kalkmalarına müsaade verilmiyor. Yiyecek ise her saat başı yalnızca ufak atıştırmalıklar halinde veriliyor. İştirakçiler, çalışmadaki grup üyeleriyle sohbet edebiliyor ama çalışanların vakitle bağlı rastgele bir şeyden bahsetmesi katı bir formda yasaklanıyor. Gronfier bu protokol altında, ortamdaki yahut iştirakçilerin davranışındaki hiçbir şeyin artık ritmik olmadığını açıklıyor. Münasebetiyle araştırmacılar 24 saatlik ritmi bulunan biyolojik bir ölçüm belirlerlerse, bu kalıp “içeriden ve kesin olarak sirkayiden zamanlama sisteminden kaynaklanıyor.”
Gronfier’ın grubu, ağrının ritmik tabiatını ortaya çıkarmak üzere bu protokole 34 saat boyunca katılmayı kabul eden 12 sağlıklı ve genç erkek bulmuş. Araştırma grubu, ön kola yerleştirilen ve denekler ağrı hissettiklerini bildirene kadar sıcaklığı yavaşça birer derece Celsius artıran bir aygıt yardımıyla deneklerin ağrı hassasiyetini her iki saatte bir test etmiş. İştirakçiler, genelde aygıt 46 derece Celsius civarına ulaşmadan evvel aygıtı durdurmuşlar. İştirakçiler ayrıyeten belli sıcaklıklara (42, 44 ve 46 derece Celsius) ayarlanan aygıtlarla da test edilmiş. Daha sonra iştirakçilerden, hissettikleri ağrının derecesini görsel bir ölçekte puanlamaları istermiş.
Araştırma ekibinin, bu bilgilerdeki ritimleri aramadan evvel her bir kişinin beden saatini ölçmesi gerekmiş. Herkesin ritmi günlük bir döngüyü takip etse de, kimileri günün erken yahut geç saatlerine eğilim gösteriyor. Bu durum “erkenci kuşları”, “gece kuşlarını” yahut bu ikisinin ortasındaki herkesi meydana getiriyor. Kelam konusu ölçümü her saat başı tükürük örneklerini toplayarak gerçekleştiren araştırmacılar, sonrasında elde edilen bu bilgileri herkesin ritmini 24 saatlik tek bir saatle denkleştirmek için kullanmış. Toplanan tükürük örneklerinde ise kişinin yatağa gittiği olağan müddetten yaklaşık iki saat evvel salgılanan melatonin hormonunun yükselişi değerlendirilmiş. Yapılan incelemeler sonucunda, açık bir ağrı döngüsü olduğu ortaya çıkmış. Bu standartlaştırılmış ölçümde hassasiyet öğlenden evvel 3 ve 4 ortasında tepe yaparken, en düşük noktasına ise 12 saat sonra gelmiş.
Bilim insanları ayrıyeten kelam konusu ritimlerin ağrı veren uyarana has olduğunu da göstermişler. İştirakçilerden, sıcaklığı tespit edene kadar ısının yavaşça yükseldiği bir vazife yürütmeleri de istenmiş. Ancak ağrı içermeyen bu eşik noktalarında, insanların hissettiği ağrı yoğunluğuyla ilgili ritmik bir kalıp saptanmamış.
Stanford Üniversitesi Ağrı Hafifletici Yenilikler Laboratuvarının müdürü Beth Darnall, “Kulağa çok mantıklı gelse de, nispeten sezgiyle anlaşılamayan bir durum zira bu kadar besbelli olsaydı, uzun mühlet evvel kanıtlanırdı” diyor. “Çok yeni lakin çok fazla öznel geçerliliği var.”
Katılımcıların gece uyumasına müsaade verilmediğinden, araştırmacılar ağrıda meydana gelen rastgele bir artışın uykusuzlukla alakalı olup olmadığını da açıklığa kavuşturabilmişler (yeni makalenin öncesindeki hâkim kuram, artışın uykusuzluktan kaynaklandığı yönünde). Araştırma grubu uykusuzluğun ağrı hassasiyetinde meydana getirdiği rastgele bir artışın, ahenge baskısı arttıkça gece boyunca doğrusal ve yavaş bir halde güçleneceğini aktarıyor. Bu durum, sirkadiyen sistemin taraf verdiği inişli çıkışlı bir kalıba aksi düşüyor. Bu yüzden araştırmacılar matematiksel modellemeler kullanarak, iştirakçilerin ağrı algısındaki değişimlerin görünürde ne dereceye kadar yavaş bir artışla ve ne dereceye kadar ritmik bir değişimle açıklanabildiğini bulmaya çalışmışlar. Sonuçlar, sirkadiyen sistem için etkileyici bir zafer gösteriyor: Dataların yüzde 80’si sirkadiyen kaynakla açıklanabilirken, yalnızca yüzde 20’si uyku kaynağıyla açıklanabilmiş.
“Bu oran bizi şaşırtmıştı” diyor Gronfier. “Aslında uykunun çok daha tesirli olacağını düşünüyordum. Ama bu durum, uykunun kıymetli olmadığı manasına gelmiyor zira çalışmamızı çok yeterli uyuyan bireyler üzerinde yürüttük.” Çalışmanın kronik olarak uyku yoksunluğu çeken yahut uyku bozukluğu bulunan şahıslarda tekrarlanması, uyku muhtaçlığının kimi şahısların ağrılarında çok daha büyük bir tesir meydana getirdiğini gösterebilir.
Çalışmanın bayanlardan oluşan bir örnekte de tekrarlanması gerekecek. Zira östrojen üzere hormonların sirkadiyen ritimleri etkilediği biliniyor. Hasebiyle araştırmacılar, birebir ağrı ritmikliği kalıbını bayanlarda görmeyebilir. Bu çalışmada yer almayan ve Surrey Üniversitesinde sirkadiyen biyoloğu olarak çalışan Debra Skene, “Erkekler ve bayanlarla ne vakit bir şey yapsak, cinsiyet farklılıkları olduğunu görüyoruz” diyor. “Ancak bana nazaran, bunun büyüklükle yahut o eğimin ne kadar büyük olduğuyla alakası olabilir. En hassas olduğumuz vakti değiştireceğini düşünmüyorum.”
Çalışma yalnızca 12 erkekten oluşan örnek boyutuyla ufak olsa da, ritmik tesirlerin çok güçlü olduğu görülmüş. Bu yüzden Skene üzere araştırmacılar, araştırma kadrosunun ağrı üzerinde gerçek bir sirkadiyen tesiri bulunduğunu ortaya çıkardığını düşünüyor. Bu tesirler artık yaşlı nüfuslarda ve farklı etnik kökenlere sahip insanlarda da incelenebilir.
Darnall, gelecekte kanser yahut zona hastalığı üzere sıhhat durumlarının yol açtığı ağrının sirkadiyen tabiatının incelenmesiyle birlikte, bu ağrılara müdahale etme biçiminin de değişebileceğini düşünüyor.”Sirkadiyen patoloji, öncesinde zannedilenden daha değerli bir terapi amacı olabilir” diyor. Duvardaki saat yerine bedenin dahili saatine dayanan ağrı tedavilerinin uygulanması daha güzel olabilir. Bunlar, şimdilerde Cincinnati Çocuk Hastanesinde sirkadiyen biyoloğu olarak çalışan John Hogenesch üzere araştırmacıların hayata geçirilmesi için uğraştığı şeylerden yalnızca biri.
Hogenesch ve meslektaşları, 2019 yılında hastanelerde ağrı kesici ilaçlara yönelik yazılan reçetelerin sabah saatlerinde arttığını ve akşam saatlerinde azaldığını göstermişler. Öteki bir sözle hastanenin de kendi 24 saatlik ritmi var. Lakin bu ritim, hastaların muhtaçlıklarını yanlışsız halde yansıtmıyor. “Ağrının en sık geceleri rapor edildiğini biliyoruz ve buna karşın ağrı, aslında sonraki güne kadar tedavi edilmiyor” diyor Hogenesch. Tabiplerin, Gronfier’ın laboratuvarınca yayımlanan yeni makaleyi okumasını ümit ediyor. Böylece hekimler, ağrı keciyi gece yazmaya karar verebilir. Hogenesch ayrıyeten bulguların, ağrı dalgalanması konusunda daha fazla araştırma yürütülmesini teşvik etmesini umuyor.
Fakat daha fazla araştırma gelmeye başladıkça, her ağrı tipinin en yüksek noktasına gece ulaştığını göreceğimizi varsayamayız. Migren ve eklem iltihabı üzere iltihabi ağrı durumlarına sahip kimi şahıslar, sabahları daha fazla ağrı yaşadıklarını aktarıyor. Hasebiyle bu değişkenliğin, bağlı doku ya da beden sistemine bağlı olması da olası. Ayrıyeten elbette farklı insan kümelerine bakıldığında, eşsiz ritimler ortaya çıkabilir.
Ağrının bu artış ve azalışına neyin sebep olduğuna gelince, bilim insanlarının hâlâ kesin bir yanıtı yok. Ancak kimi ipuçları var. Bedeninizdeki neredeyse her hücrenin, beynimizde yer alan ana saatten alınan sinyalleri dinleyen kendi moleküler saatleri var. Bu sebeple Oxford Üniversitesi sinirbilimci olarak çalışan Zameel Cader ve meslektaşları, hissettiğimiz ağrı ölçüsünün ağrıyı tespit eden hücrelerin ritminden kaynaklanıyor olabileceği hipotezini ortaya atmış. Cader’in laboratuvarında yürütülen ve şimdi basım basamağına geçmeyen (bağımsız bilim insanlarınca incelenmeyi bekleyen) bir çalışma, bu hipotezi destekliyor; farelerde 24 saat boyunca görülen ağrı dalgalanmalarının, ağrılı bir uyaranla faaliyete geçen hudut hücrelerinde bulunan moleküler saatlere bağlı olduğu gösterilmiş. Bilim insanları farelerin çevresel hudut hücrelerindeki moleküler saatleri ortadan kaldıran bir usul kullandıklarında, kemirgenlerin ağrı düzeyleri gün boyunca istikrarlı seyretmiş.
Belki de şimdilik çıkarılması gereken en büyük fikir; ağrı gelip çattığında, sirkadiyen sistemimizin rolünün her çıkışın bir inişi olduğu manasına geliyor olduğudur. Ağrı algılamanın bu yavaş giden lunapark treninde, ağzınıza tek bir hap bile atmadan birkaç saat sonra rahatlayabilirsiniz. Alışılmış sonrasında yine berbatlaşabilir.